هیچ درمان تایید شده ای برای درد ان. اف.یک وجود ندارد. در واقع، بیماران ان. اف.یک گزارش کردند که مواد افیونی مفید نبودند و سطح درد مداوم آنها را افزایش دادند. گزارش شده است که کودکان مبتلا به ان. اف.یک که از داروهای ضد درد استفاده می‌کنند، درد خود را بیشتر از آنهایی که از داروهای ضددرد استفاده نمی‌کنند، ارزیابی می‌کنند.

Towards a neurobiological understanding of pain in neurofibromatosis type 1 (NF1): mechanisms and implications for treatment

درمان های فعلی برای درد ناشی از NF1
آسیب شناسی پیچیده درد NF1 نیازمند درمان های هدفمند برای درد ناشی از NF1 است. با این حال، درمان‌های خاص برای درد NF1 کمیاب است، و دوباره نیاز به درک درد مربوط به NF1 و استراتژی‌های فعلی برای کاهش این علامت NF1 را پشتیبانی می‌کند. درمان‌های کنونی شامل داروهای بدون نسخه (OTC) مانند ایبوپروفن و استامینوفن است، اما این درمان‌ها به طور قابل‌توجهی با علائمی مانند تداخل درد ناشی از درد NF1 مقابله نمی‌کنند [112]. Wolters و گروه گزارش کردند که از 60 جوان مبتلا به NF1، 33٪ داروهای ضد درد مصرف می کردند و از این تعداد، 10٪ فقط داروهای OTC را برای درد خود مصرف می کردند. 90 درصد از داروهای مسکن با نسخه یا ترکیبی از OTC و داروهای تجویزی استفاده کردند. داروهای ضد درد تجویزی شامل مواد افیونی مانند مورفین، کدئین، هیدروکودون و ویکودین بود. داروهای ضد تشنج مانند گاباپنتین، پرگابالین، نورونتین، تگرتول، توپیرامات. داروهای ضد افسردگی مانند آمی تریپتیلین، ریزاتریپتان، زولمیتریپتان؛ و حتی درمان های موضعی، مانند چسب لیدوکائین. علیرغم مصرف داروهای ضد درد، تداخل درد در عملکرد روزانه توسط بیماران بالا ارزیابی شد. 93 درصد از نوجوانان درد را به عنوان تداخل در عملکرد ارزیابی کردند.

سایر دارودرمانی‌های غیر OTC برای درد NF1 شامل حذف نوروفیبروم‌های پلکسی‌فرم و مهار MPNST‌ها، که باعث ایجاد درد می‌شوند، با هدف‌گیری مسیر mTOR با داروها، سیرولیموس و اورولیموس، که هر دو در حال حاضر در مرحله آزمایش‌های بالینی فاز دوم هستند، می‌شوند [31; 105]. در ارزیابی استفاده از هدف قرار دادن مسیر AKT/mTOR برای تسکین درد NF1، Endo و گروه دریافتند که Everolimus یک اثر مهاری وابسته به دوز بر تکثیر رده سلولی MPNST دارد. تجویز در شرایط آزمایشگاهی Everolimus رشد را در هر دو رده سلولی MPNST مشتق شده از بیماران NF1 و رده های سلولی MPNST پراکنده کند کرد. غلظت 30 نانومول در لیتر Everolimus، دوزی که می‌توان به صورت خوراکی به انسان داد، ترمیم زخم را در هر دو رده سلولی MPNST مهار کرد و از تهاجم به رده‌های سلولی MPNST از طریق ماتریکس ماتریژل، نسبت به سلول‌های تیمار شده با کنترل جلوگیری کرد. Hua و گروه اثربخشی Sirolimus را در 3 گزارش مورد بیمار نشان دادند. در بیمار 1، یک نوجوان 17 ساله، دوز روزانه 1 میلی گرم سیرولیموس، که متعاقباً به 3 میلی گرم بعد از سه ماه و 4 میلی گرم در 6 ماه افزایش یافت، هم شدت و هم فراوانی درد و هم پس از یک سال درمان را کاهش داد. درد شکمی ناشی از NF1 متوقف شده بود و تا سه سال پس از درمان وجود نداشت. در بیمار 2، یک نوجوان 16 ساله، دوز روزانه 1 میلی گرم سیرولیموس درد نوروپاتیک ناشی از PN ناشی از NF1 را در چهار اندام کاهش داد و پس از دو سال، بیمار تقریباً هیچ دردی را نشان نداد. به بیمار 3، دختری 8 ساله با PN های گسترده در ران و لگن راست که منجر به درد نوروپاتیک می شد، حداکثر دوز 2 میلی گرم سیرولیموس در روز داده شد تا شدت درد 10/10 کاهش یابد تا ناپدید شدن کامل شود. این کاهش درد یک سال پس از درمان با سیرولیموس ادامه داشت. بنابراین، به نظر می رسد که سیرولیموس هم زمان پیشرفت نوروفیبروم های پلکسی فرم را به MPNST ها افزایش می دهد و هم درد را در بیماران NF1 بهبود می بخشد [48; 105].

سایر درمان‌های دارویی بالقوه برای درد NF1 شامل مهارکننده‌های MEK، سلومتینیب، ترامتینیب، و PD-0325901 است که در حال حاضر در مرحله آزمایش‌های بالینی فاز 2 هستند. 49; 54]. PD-0325901 که به صورت پیش بالینی در مدل های موش آزمایش شده است، توسعه نوروفیبروم را در موش به تاخیر می اندازد و در دوزهای بسیار کم، 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، ممکن است نوروفیبروم های قبلا توسعه یافته را کوچک کند، [54]. در یک Nf1 flox/flox. مدل موش Dhh-Cre، 17 موش تحت درمان به مدت 90 روز با 1.5mg/kg/day PD-0325901، حجم نوروفیبروم کمتری را نشان دادند. رنگ آمیزی Ki-67 برای تکثیر سلولی نوروفیبروم کاهش تکثیر را در نتیجه درمان دارویی نشان داد. قابل ذکر است، PD-0325901 رشد تومور را پس از توقف درمان تسریع نکرد. سلومتینیب، فاز دوم کارآزمایی بالینی دیگر مهارکننده Mek نیز نتایج امیدوارکننده‌ای را برای درد NF1، با کاهش گزارش‌شده در حجم تومور، و متعاقباً کاهش درد ناشی از این تومورها، به همراه دارد [49]. از نظر پیش بالینی، 12 موش از 18 موش تحت درمان با سلومتینیب، کاهش حجم نوروفیبروم را تجربه کردند، در مقایسه با افزایش حجم نوروفیبروم در 14 موش از 15 موش تحت درمان با وسیله نقلیه. در کارآزمایی‌های فاز 1، 71 درصد (17 از 24) کودک اثربخشی سلومتینیب را برای ایجاد حداکثر دوز mg/m2 25 گزارش کردند و این نتایج با نتایج مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. Ameratunga و گروه اثربخشی مهارکننده MEK Trametinib را در یک مرد 24 ساله با هیدروسفالی ناشی از گلیوم بینایی مرتبط با NF1 نشان دادند که با سردرد، خواب‌آلودگی و آتاکسی تظاهر می‌کرد. طی سه هفته پس از درمان با Trametinib، این بیمار کاهش حجم توده گلیوما و کاهش متعاقب آن علائم را نشان داد. روی هم رفته، این داده‌ها وعده مهارکننده‌های MEK را در تسکین درد مرتبط با NF1 نشان می‌دهند. توجه به این دارودرمانی‌ها این است که مکانیسم اثر آنها اساساً از طریق کاهش اندازه تومور است، زیرا این یک علت بزرگ درد مربوط به NF1 است. با این حال، این درمان‌های دارویی ممکن است به درصد کمی از بیمارانی که از درد غیر مرتبط با تومور رنج می‌برند کمک نکنند، بنابراین دوباره این تصور را برای شناسایی درمان‌های جدید با هدف تسکین درد NF1 غیر مرتبط با تومور تقویت می‌کنند.

روش به طور گسترده پذیرفته شده برای برداشتن نوروفیبروم پلکسی فرم جراحی است [52]. با این حال، انفیلتراسیون نوروفیبروم ها و عروق و اندازه بالای آنها اغلب منجر به ناتوانی در انجام برداشتن کامل تومور می شود [48]. بنابراین، روش های دیگر مدیریت درد NF1 ضروری است. پیش از این، تسکین درد با الکترودسیکیشن برای حذف نوروفیبروم های دردناک پوستی پیشنهاد شده بود [62]. به طور خلاصه، الکتروسرجری، که در آن بافت از طریق دهیدراتاسیون و دناتوره شدن درم خشک می شود، امکان برداشتن چندین نوروفیبروم به طور همزمان را فراهم می کند. با عوارض کم، این تکنیک، اگرچه کمتر شناخته شده است، اما شاید امیدوارتر از حذف جراحی تومورهای مرتبط با NF1 باشد. علاوه بر این، باردو بروارد و گروه استفاده از کپسایسین موضعی را به عنوان درمانی برای درد نوروپاتیک مرتبط با NF1 مورد بررسی قرار دادند [5]. یک پچ کپسایسین به مدت 60 دقیقه روی ناحیه دردناک بیماران NF1 اعمال شد. ~ 38٪ ​​از بیماران میانگین نرخ تسکین بالاتر از آستانه 30٪ در نتیجه درمان داشتند. با این حال، بیماران احساس سوزش گذرا را هنگام استفاده از پچ گزارش کردند و افزایش جزئی در ضربان قلب و فشار خون را تجربه کردند.

از آنجایی که علائم روانی-اجتماعی درد به طور اجتناب ناپذیری وجود دارد، یافتن روش‌هایی برای درمان درد نیز مهم است که به این اثرات درد نیز رسیدگی کند. به خوبی شناخته شده است که روان درمانی برای درمان درد مزمن ارزشمند است [100]. مارتین و. آل درمان مبتنی بر پذیرش و تعهد (ACT) را پیشنهاد می‌کند، که در آن کودکان مبتلا به درد NF1 و والدینشان دوباره بر روی روابط و فعالیت‌های ارزشمند تمرکز می‌کنند، که منجر به کاهش تداخل درد و شدت درد می‌شود، اما نه در خلق و خوی [67]. کارگاه‌های جداگانه‌ای به طور خاص برای بیماران و والدین طراحی شد که بر کمک به بیماران برای مقابله مؤثر با درد در 3 جلسه دو ساعته در طول دو روز متمرکز بودند. سپس بازخورد بیمار از طریق پرسشنامه پستی سه ماهه پس از آموزش کارگاه ACT جمع آوری شد. کارگاه‌های آموزشی بیماران با توصیف فیزیولوژیکی درد شروع شد و با تمرین تکنیک‌های تمرکز حواس مانند تنفس ذهن‌آگاه و تکنیک‌های انتشار مانند فیزیکی کردن درد و به تصویر کشیدن آن به شکل یا شکل پیشرفت کرد. در نهایت، تسهیلگران به تعیین اهداف کوتاه مدت و بلند مدت برای مدیریت درد کمک کردند. کارگاه‌های والدین بر نحوه حمایت از کودکان مبتلا به درد NF1 و نحوه کنار آمدن با احساسات خود در مورد علائم کودک متمرکز بودند. به تمام شرکت کنندگان تمرینات پس از کارگاه داده شد. در نتیجه این کارگاه های ACT، والدین تداخل درد کمتری را در زندگی فرزندان خود گزارش کردند و بیماران سه ماه پس از آموزش کارگاه ACT کاهش شدت درد را گزارش کردند. از ده بیمار، شش نفر از داروهای ضد درد کمتری استفاده می‌کردند و 60 درصد از بیماران از تکنیک‌های تمرکز حواس استفاده می‌کردند. 60 درصد از تکنیک های انتشار استفاده می کردند. با این حال، سه بیمار افزایش در داروهای ضد درد را گزارش کردند که نشان می‌دهد اثربخشی آموزش کارگاهی ACT برای تسکین درد NF1 نیاز به اصلاح بیشتری دارد.